缺血性卒中后

血管内皮细胞免疫稳态失衡

是导致血脑屏障破坏

和继发性脑损伤的关键病理环节

如何实现非侵入性

且精准靶向缺血区域内皮细胞

以维持其免疫稳态

是神经血管研究领域的难点

针对这一临床难点，近日，清华大学北京清华长庚医院神经中心主任，清华大学医疗管理学院院长、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院武剑团队发表最新原创性研究论文。该研究揭示了CD151蛋白是调控缺血性卒中后脑内皮细胞免疫稳态的关键分子，并开发了一种基于氧糖剥夺（OGD）预处理内皮细胞外泌体的靶向递送体系（Exo-siCD151），借助该外泌体的靶向归巢效应，经静脉注射后该体系可恢复脑内皮细胞的免疫稳态，修复血脑屏障并改善神经功能预后。该工作不仅拓展了卒中后内皮细胞免疫调节特性的认识，也为卒中后血脑屏障修复提供了新的靶向治疗策略。

Exo-siCD151通过维持脑内皮细胞免疫稳态减轻缺血性卒中后血脑屏障破坏

研究团队首先进行转录组测序并对脑缺血后差异表达基因进行富集，发现与免疫稳态相关的“细胞粘附分子结合”这一分子功能富集到了CD151。进一步证实经氧糖剥夺处理后，脑内皮细胞中CD151显著上调。此外，研究团队前期代表性文章发现下调CD151能够减轻缺血性卒中后的脑损伤。因此，本研究旨在递送CD151 siRNA（siCD151）以下调CD151，实现对内皮免疫稳态的精准调控。

为了将siCD151安全、高效、靶向递送至缺血内皮细胞，本研究创新性地采用OGD预处理的脑微血管内皮细胞（BMVECs）来源的外泌体（OGD-Exo）作为载体。

在该体系中，OGD预处理的脑内皮细胞作为“母细胞”，由其分泌的外泌体通过其内在归巢作用，靶向分布于受损内皮细胞，递送siCD151实现基因沉默。给药后3天，治疗组神经功能缺损评分显著改善，脑梗死体积、脑水肿程度显著减少，血脑屏障完整性几乎完全修复，脑实质内外周免疫细胞（中性粒细胞和单核细胞）浸润程度显著减少。该体系在卒中后急性期及慢性期均具有良好的生物安全性。

在体外和体内实验中，Exo-siCD151均重建了缺血内皮细胞的免疫稳态，即抑制了内皮细胞凋亡水平（Bcl-2增加）、炎症因子水平（TNF-α、IL-1β和IL-6降低）、粘附分子水平（VCAM-1降低）和增加了紧密连接蛋白水平（ZO-1和occludin增加），其中的分子调节机制涉及MAPK/ERK信号通路的抑制和PI3K/Akt信号通路的激活。

研究整合了内皮免疫稳态重塑、外泌体精准靶向、siRNA高效沉默三大策略，不仅为缺血性卒中的急性期治疗提供了新的分子靶点，也为外泌体在神经系统疾病药物递送中的应用提供了重要实验依据，研究团队将持续探索其临床转化可能。

研究成果以“靶向外泌体递送CD151 siRNA通过维持脑内皮细胞免疫稳态减轻缺血性卒中血脑屏障破坏”（Targeted exosome-delivered CD151 siRNA maintains brain endothelial cell immune homeostasis to alleviate blood-brain barrier disruption after ischemic stroke）为题，发表于《纳米生物技术杂志》（Journal of Nanobiotechnology）。

北京清华长庚医院神经内科2023级博士生许璐、博士后赵雅婷为论文共同第一作者。武剑、北京清华长庚医院神经内科博士后高策舒为论文共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等的资助。