近日，首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授团队在中科院1区期刊《Cellular & Molecular Biology Letters》上发表题为“Mitochondrial (mt)DNA–cyclic GMP–AMP synthase (cGAS)–stimulator of interferon genes (STING) signaling promotes pyroptosis of macrophages via interferon regulatory factor (IRF)7/IRF3 activation to aggravate lung injury during severe acute pancreatitis”的论文。该研究证实巨噬细胞（MΦ）焦亡可加重重症急性胰腺炎（SAP）肺损伤，首次揭示mtDNA-cGAS-STING-IRF7/3-NLRP3轴调控MΦ焦亡的分子机制。

首都医科大学附属北京妇产医院博士研究生彭益秋为第一作者。解放军总医院姚咏明教授，首都医科大学附属北京妇产医院栾樱译研究员、阴赪宏教授为通讯作者。

急性胰腺炎是消化系统常见急腹症，致病因素众多，发病机制复杂，伴随生活方式的调整，全球发病率逐渐攀升，约34例/10万人，其中20-30%可发展为SAP，住院死亡率约15%。重症患者易出现多脏器功能不全甚至合并致死性脓毒症，往往预后欠佳，目前临床治疗尚无特效药，主要以液体复苏，营养支持，脏器功能保护，抗感染等对症治疗为主。基于这种认识，探寻SAP发生机制是目前临床和基础亟待解决的关键科学问题，只有深刻厘清SAP的根本发病过程和有效干预途径，才可能取得SAP及其合并症防治理念上的新突破。

本课题组构建了SAP小鼠模型，检测小鼠肺泡和腹腔MΦ焦亡，同时评价血清炎症指标及胰腺、肺组织脏器损伤情况。收集野生型小鼠、SAP小鼠外周血进行mRNA转录组测序。然后对其进行GO和KEGG富集分析，以明确差异基因的生物途径和功能。我们将有蛋白互作关系的基因绘制热图，发现目标基因STING和干扰素调节因子-7（IRF7）均在实验组成高表达。引入STING基因敲除小鼠，验证STING信号调控MΦ焦亡的分子机制。发现SAP时，线粒体DNA（mtDNA）释放到胞质中激活cGAS-STING通路，cGAS-STING信号活化进一步促进IRF3磷酸化转位入核，增强胞质内IRF7表达，促进NLRP3诱导的MΦ焦亡。当给予不同的干预措施如耗竭线粒体、敲除cGAS基因、抑制IRF3或IRF7表达，均可干扰NLRP3炎症小体活化和MΦ焦亡，最终有效抑制SAP小鼠肺水肿、炎症细胞浸润、促炎细胞因子产生和氧化应激，减轻肺损伤，提高肺泡液的清除率。

此研究不仅纳入上游信号mtDNA并深入探索STING下游分子IRF3/7的调控机制，首次提出mtDNA-cGAS-STING-IRF7/3-NLRP3轴并证实其调控巨噬细胞焦亡参与SAP肺损伤的具体过程。这一发现展示了STING信号在SAP合并肺损伤中的重要价值，为SAP的抗焦亡治疗提供了新策略，具有潜在的临床应用价值。

该研究受北京市高层次公共卫生技术人才建设项目领军人才（2022-1-003）的支持。